Pan M, Schinke H, Luxenburger E, Kranz G, Shakhtour J, Libl D, Huang Y, Gaber A, Pavšič M, Lenarčič B, Kitz J, Jakob M, Schwenk-Zieger S, Canis M, Hess J, Unger K, Baumeister P, Gires O,
РЕЗЮМЕ
Плоскоклеточные карциномы головы и шеи (HNSCC) характеризуются выдающейся молекулярной гетерогенностью, что приводит к серьезной терапевтической устойчивости и плохим клиническим результатам. Недавно была выявлена меж- и внутриопухолевая гетерогенность в эпителиально-мезенхимном переходе (ЕМТ) как основной показатель низкого клинического исхода. Здесь мы рассмотрели выражение и функцию рецептора эпидермального фактора роста терапевтической мишени (EGFR) и основного детерминанта эпителиальной адгезионной молекулы эпителиальных клеток (EpCAM) в клинических образцах и моделях HNSCC in vitro. Мы описываем улучшение выживаемости пациентов с EGFRlow / EpCAMhigh HNSCC (n = 180) и обеспечиваем молекулярную основу для наблюдаемых различий в клинических результатах. EGF / EGFR имеют зависимые от концентрации двойные емкости как индукторы пролиферации и ЕМТ с помощью дифференциальной активации центрального молекулярного переключателя фосфорилированных внеклеточных сигнально-регулируемых киназ 1/2 (pERK1 / 2) и факторов транскрипции ЕМТ (EMT-TFs) Улитка, цинковый палец E-box-binding homeobox 1 (Zeb1) и Slug. Кроме того, растворимый эктодомен EpCAM (EpEX) был идентифицирован как лиганд EGFR, который активирует pERK1 / 2 и фосфорилированный AKT (pAKT) и индуцирует EGFR-зависимую пролиферацию, но репрессирует EGF-опосредованную активацию EMT, Snail, Zeb1 и Slug и клеточную миграцию , Репрессия EMT EpEX реализуется посредством конкурентной модуляции силы активации pERK1 / 2 и ингибирования EMT-TF, что отражается на уровнях pERK1 / 2 и его целевого слизи в клинических образцах. Соответственно, высокая экспрессия pERK1 / 2 и / или Slug предсказывала плохой результат HNSCC. Следовательно, EpEX является лигандом EGFR, который индуцирует пролиферацию, но противодействует EMT, опосредованному осью EGF / EGFR / pERK1 / 2. Поэтому возникающий молекулярный перекрестный разговор EGFR / EpCAM представляет собой многообещающую цель для улучшения адъювантной терапии HNSCC пациентами.
Полный текст:
dx.plos.org
www.ncbi.nlm.nih.gov
assays.cancer.gov
antibodies.cancer.gov