Цэнь Б, Вэй И, Хуан В, Тэн М, He’s, Ли Дж, Ван В, он G, Бай X, Лю X, Юань И, Пэн X, Цзи А,
РЕЗЮМЕ
Путь передачи сигналов PI3K-AKT-mTOR часто активируется в глиобластоме (GBM). Ингибирование RNAi каталитической субъединицы фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфата 3-киназы бета (PIK3CB) / p110β (каталитическая изоформа PI3K) существенно подавляет рост GBM с меньшей токсичностью к нормальным астроцитам. Однако недостаточная инеспецифическая малая интерферирующая РНК (siRNA) может ограничивать эффективность терапии на основе RNAi против GBM. Здесь мы подготовили новую модифицированную ими модификацию молекулы PIK3CB siRNA (siPIK3CB), ковалентно конъюгированную с пептидом [цикло (Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys) -Ahx] 2-Glu-PEG-MAL (biRGD) который избирательно связывается с рецепторами интегрина αvβ3. В качестве представителя для GBM была выбрана αvβ3-позитивная клеточная линия U87MG. Ортотопическая модель ксенотрансплантата GBM, основанная на экспрессирующей люциферазу U87MG, была установлена и подтверждена in vivo для исследования биораспределения и противоопухолевой эффективности biRGD-siPIK3CB. In vitro biRGD-siPIK3CB специально вводил и блокировал экспрессию PIK3CB в клетках GBM зависимым от рецептора αvβ3, тем самым ингибируя прогрессирование и миграцию клеточного цикла и усиливая апоптоз. In vivo внутривенное введение biRGD-siPIK3CB существенно замедляло рост GBM и продолжительную выживаемость за счет снижения жизнеспособности опухоли с молчаливой экспрессией PIK3CB. Кроме того, biRGD-siPIK3CB приводил к мягкому тубулоинтерстициальному повреждению при лечении GBM без очевидной гепатотоксичности, тогда как совместное вливание Gelofusine, очевидно, облегчало эту травму без ущерба для противоопухолевой эффективности. Эти результаты показали большой трансляционный потенциал конъюгата biRGD-siPIK3CB в качестве новой молекулы для терапии GBM.
Полный текст:
linkinghub.elsevier.com
www.ncbi.nlm.nih.gov
assays.cancer.gov
antibodies.cancer.gov
antibodies.cancer.gov