Информационно-образовательнный портал
для врачей при поддержке ведущих
медицинских вузов Санкт-Петербурга
Информационно-
образовательнный
портал для врачей

Диметилфумарат представляет собой аллостерический ковалентный ингибитор рибосомальных S6-киназ р90

Andersen , Gesser , Funder , Nielsen , Gotfred-Rasmussen , Rasmussen M, Toth , Gothelf , Arthur , Iversen , Nissen

РЕЗЮМЕ

Диметилфумарат (ДМФ) применяется в течение десятилетий при лечении псориаза, а теперь и рассеянного склероза. Однако механизм действия оставался неясным и включал высокую дозу в течение длительного времени этого небольшого реакционноспособного соединения, предполагающего многие потенциальные мишени. На основе кристаллической структуры с разрешением 1,9 Å C-концевой киназной мыши мышиной p90 рибосомальной S6-киназы 2 (RSK2), ингибированной DMF, мы описываем центральный сайт связывания в RSK и близкородственные митогенные и стресс-активированные киназы (MSK) , ДМФА ковалентно реагирует как акцептор Майка на консервативный остаток цистеина в αF-спирали RSK / MSK. Связывание ДМФ препятствует активации петли активации киназы субстратом и стабилизирует автоингибирующую αL-спираль, тем самым указывая на эффективный аллостерический механизм ингибирования киназы. Биохимические и клеточные биологические характеристики ингибирования ДМФ RSK / MSK согласуются с клиническими протоколами лечения ДМФА.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30341347