Мутации в гене C19orf12 характеризуются первоначально изменениями походки, сопровождающимися прогрессирующим спастическим парезом, прогрессирующей дистонией (которая может быть ограничена руками и ногами или быть более общего характера), психоневрологическими нарушениями (например, эмоциональной лабильностью, депрессией, беспокойством, импульсивностью, галлюцинациями, невнимательностью и гиперактивностью), снижением когнитивных способностей [1, 2]. Дополнительные ранние признаки могут включать дисфагию, дизартрию, атрофию зрительного нерва, аксональную нейропатию, паркинсонизм и недержание кала/мочи. Обычно пациенты доживают до взрослого возраста, но не оставляют потомства. Конечная стадия заболевания характеризуется тяжелой деменцией, спастичностью, дистонией и паркинсонизмом [3, 4]. Мутации в гене C19orf12 характерны для населения восточноевропейских стран [5, 6].
У мальчика 7 лет в течение 2 лет значительно снизилось зрение без видимой причины, очковая коррекция не давала улучшения зрения до 100%. При обследовании была выявлена частичная атрофия зрительных нервов, проведены консультации неврологом, нейроофтальмологом. Выявлена гиперрефлексия, изменение походки (ходит на носочках), незначительная задержка речевого развития. Другой характерной клинической неврологической симптоматики не наблюдалось. Телосложение нормостеничное, рост 140 см, вес 30 кг, роды в срок, стигм дизэмбриогенеза не выявлено, перинатальные инфекции отрицают.
При офтальмологическом обследовании (2018 г.)
Vis OD = 0,5 sph -0,50 = 0,8
Vis OS = 0,5 sph -0,50 = 0,8
Авторефрактометрия:
OD sph -0,50 cyl 0,00
OS sph -0,25 cyl -0,5 ax 5
Пневмотонометрия OD 22 мм рт. ст., OS 18 мм рт. ст.
Status oculorum: положение глаз в орбите правильное, глазные структуры сформированы полностью, врожденных пороков органа зрения не наблюдается, движение глаз в полном объеме, девиация по Гиршбергу 0 градусов, передняя камера средней глубины, влага чистая, радужная оболочка в норме, зрачки в центре округлой формы, диаметр OD=OS=4 мм, прямая и содружественная фотореакция зрачков в норме, хрусталики в задней камере, прозрачны, в стекловидном теле единичные плавающие помутнения.
Офтальмоскопия: глазное дно: OU — диски зрительного нерва бледные, монотонные, границы четкие, сосудистый пучок в центре, сосуды сужены, макулярный и фовеальный рефлексы четкие, периферия сетчатки без патологии (тропикамид 1,0%) [7].
По данным электроретинографии (ЭРГ) выявлено нарушение электрогенеза наружных и средних слоев в макулярной зоне (рис. 1).
Зрительные вызванные потенциалы: на паттерн, амплитуда снижена на 30 угловых минут OD, на 60 угловых минут OS.
Оптическая когерентная томография (ОКТ) показала равномерное истончение наружных слоев сетчатки. Макулярный рефлекс слабо дифференцируется (рис. 2).
Периметрия (результаты недостоверны): сужение полей зрения до 20–25 градусов.
Цветовосприятие: сохранено.
По результатам магнитно-резонансной томографии (МРТ) очаговой патологии не выявлено. Отмечается формирование симптома «пустого турецкого седла» (рис. 3) Пациенту показано наблюдение в динамике для определения накопления железа по типу «tiger eye» [6].
При неврологическом обследовании выявлена гиперрефлексия, изменение походки (ходит на носочках), незначительная задержка речевого развития. Другой характерной клинической неврологической симптоматики не наблюдается.
Консультация нейроофтальмолога: патология сетчатки, зрительного нерва врожденного характера.
Консультация генетика: родители здоровы, национальность — русские, родственный брак полностью исключить не представляется возможным. У пробанда три старших брата (рис. 4), ни у кого в семье схожих заболеваний не было. У самого старшего брата выявлена миопия — 4,0 дптр, а также склонность к нервным тикам. Других заболеваний глаз, нервной системы и других органов у старших братьев пробанда не обнаружено.
Результаты генетического анализа. По результатам проведения полноэкзомного секвенирования (Illumina Novaseq 6000 с применением набора Agilent SureSelect Human AII Exon V.7, биоинформатическая обработка проприетарными алгоритмами Независимой лабораторией клинической биоинформатики, Москва) обнаружена описанная ранее мутация в гомозиготном состоянии в 3-м экзоне C19orf12 (chr19:30193863AACAGCCCCCCG>A, rs515726204), приводящая к сдвигу рамки считывания, начиная с 69-го кодона (p.Gly69fs, NM_001031726.3). Мутация описана в гомозиготной форме и компаунд-гетерозиготной форме вместе с другими мутациями у пациентов с нейродегенерацией с накоплением железа в головном мозге, тип 4 (OMIM: 614298) [3, 5]. Частота мутации в контрольной выборке ExAC составляет 0,0074%. По совокупности сведений мутацию следует расценивать как патогенную.
Белок C19orf12 локализован в основном в мембране эндоплазматического ретикулума (ЭПР) и в мембране митохондрий. Вторичная и третичная структура C19orf12 представлена на рисунке 5. Предсказание трансмембранных областей выполнено с помощью MEMSAT, трансмембранные области прогнозируются в спиральных структурах PSI-Pred, выделены зеленым цветом (рис. 5А). Трехмерная (3D) модель полноразмерного белка C19orf12 гомологичного N-домену MgtE представлена в виде лент (рис. 5В). Белок показан оттенком цвета от синего до красного, от N- до С-конца соответственно. Точки и стрелки обозначают области, которые, как ожидается, соединяют домен с мембраной [8].
На рисунке 5С показан предиктивный анализ укороченной вследствие мутации у пробанда версии белка C19orf12 с применением инструмента Phyre2 для построения модели. Функциональный анализ in silico предсказывает значительное нарушение функции белка вследствие имеющейся мутации, что объясняет наблюдаемую клиническую картину, однако нельзя исключить резкое прогрессирование заболевания в этом случае.
ТМ — трансмембранный домен митохондриальной мембраны и мембраны эндоплазматического ретикулума, где наблюдается расположение большей части белка C19orf12. Пространственное строение нормального белка C19orf12 указано на рисунке 5В. Предиктивный in silico анализ возможного изменения структуры белка у данного пациента вследствие frameshift-мутации в 3-м экзон chr19:30193863AACAGCCCCCCG>A, rs515726204 со сдвигом рамки считывания, начиная с 69-го кодона p.Gly69fs с применением online программного инструмента Phyre2 [9], показан на рисунке 5С.
Прогноз: средней тяжести.
Медико-генетическое консультирование: риск рождения в семье ребенка с NBIA (Neurodegeneration With The Brain Iron Accumulation — нейродегенерация с накоплением железа в головном мозге) составляет 25%. Вопрос деторождения в данной семье не актуален.
Лечение и наблюдение: в данном случае целесообразно применять хелатные препараты, например деферипрон (не зарегистрирован в РФ) для уменьшения накопления железа в нейронах головного мозга с целью снижения потенциального прогрессирования неврологической симптоматики. Назначено регулярное применение хелатных препаратов железа в течение 2 лет с дальнейшей оценкой клинического и функционального состояния, проведение МРТ в динамике.
Приведенный клинический случай иллюстрирует важность своевременной и точной диагностики пациентов с различными формами аномалий сетчатки и зрительного нерва, в т. ч. с применением технологий секвенирования нового поколения. В данном случае по результатам генетического анализа был значительно уточнен клинический и генетический диагноз нейродегенерации с накоплением железа в мозге (NBIA), что дает шанс замедлить прогрессирование заболевания с помощью препаратов, влияющих на метаболизм железа в организме. Несмотря на то, что некоторые клиницисты [10] низко оценивают перспективы патогенетически направленной терапии хелатами, применение препаратов, влияющих на различные звенья патогенеза данного заболевания, в свете подробных знаний о нем позволит облегчить течение болезни. Также с учетом свойств гена C19orf12 вероятность применения генной терапии в будущем с хорошим терапевтическим эффектом довольно высока.