Интерес к соотношению толщины роговицы и величины уровня внутриглазного давления (ВГД) существует с тех пор, как появилась аппланационная тонометрия. Оценка корреляционных взаимоотношений между биомеханическими характеристиками глаза (например, ригидность, толщина или вязкоэластичные свойства роговой оболочки глаза), уровнем офтальмотонуса и стадиями заболевания имеет важное значение как для ранней диагностики, так и для мониторинга больных с первичной открытоугольной глаукомой (ПОУГ), в частности для определения «давления цели». В 1957 г. Н.А. Goldmann обсуждал связь между толщиной роговицы и уровнем ВГД [1]. 14 лет спустя F.K. Hansen и N. Ehlers продемонстрировали наличие положительной линейной корреляции между состоянием центральной толщины роговицы (ЦТР) и уровнем ВГД [2]. В 2002 г. в метаанализе был впервые использован термин «поправочный коэффициент» (1,5 мм рт. cт. на каждые 10% изменений показателя ЦТР от среднего значения) [3]. Таким образом, ЦТР более полувека считают важным фактором, влияющим на конечный результат тонометрии [4, 5].
Факторы, влияющие на состояние ЦТР
В литературе имеются данные о том, что значения ЦТР различаются в зависимости от пола, возраста, этнической принадлежности, стадии глаукомного процесса. В частности, показатель ЦТР может быть изменчивым в различных этнических группах, и связь эта хорошо изучена. Как показано в исследованиях, сравнивающих среднее значение ЦТР как в нормальных, так и в глаукомных глазах между европейцами, латиноамериканцами, афроамериканцами и азиатами, самые тонкие роговицы выявляются у афроамериканцев [6]. Другие исследования также показали значительные различия в ЦТР между этническими подгруппами населения Азии: китайцами, японцами, корейцами, филиппинцами, жителями островов Тихого океана и стран Южной Азии, выявили самые тонкие роговицы в популяциях Южной Азии [7]. Крупное исследование, проведенное на китайском населении для изучения связи между показателем ЦТР и примерно 20 факторами (системными, такими как возраст, пол, индекс массы тела, рост, вес, уровни систолического и диастолического артериального давления, наличие вредных привычек, и биометрическими параметрами глазного яблока), показало, что этническая принадлежность является одним из важных детерминантов [8]. По данным опубликованных метаанализов, среднее значение показателя ЦТР для глаз без офтальмопатологии у представителей различных расовых групп, независимо от используемого устройства, составило 544 мкм [9].
Ряд исследований показали, что показатель ЦТР варьирует среди людей с различными типами глаукомы (закрытоугольная (ЗУГ), ПОУГ и псевдоэксфолиативная глаукома (ПЭГ)). В частности, в исследовании Bechmann et al. было выявлено, что более тонкие роговицы встречаются у пациентов с ПЭГ и ПОУГ по сравнению с таковыми у пациентов с ЗУГ и в здоровой популяции [10]. Вместе с тем в исследовании S. Muhsen et al. (2018) было установлено, что ЦТР у пациентов с ЗУГ значительно тоньше, чем при других типах глаукомы и в контрольной группе [11].
По данным М. Simsek et al. (2018), толщина ЦТР увеличивается в течение 1-й нед. после трабекулэктомии и, как правило, возвращается к первоначальным значениям в течение 1 мес. после оперативного лечения [12]. При назначении медикаментозного лечения пациентам с глаукомой у них отмечается изменение значений ЦТР в сторону понижения. Изменение показателей общей толщины роговицы авторы связывают с влиянием содержащегося в гипотензивных препаратах консерванта (в частности, бензалкония хлорида) на регенеративный потенциал лимбальных стволовых клеток и, как следствие, на толщину эпителиального слоя. Таким образом, авторы обращают внимание на токсическое влияние консерванта на эпителиальные клетки, приводящее к дисфункции и истощению лимбальных клеток, и считают наиболее целесообразным применение в лечении глаукомы бесконсервантных лекарственных форм [13]. Снижение показателя ЦТР под влиянием терапии аналогами простагландинов (АП) отмечалось и в более поздних исследованиях [14–17]. Следует отметить, что в научной литературе описывается снижение ЦТР под влиянием медикаментозного лечения не только АП (в т. ч. простамидом — биматопростом) и их комбинацией с тимололом, но и местными ингибиторами карбоангидразы (ИКА) и бета-адреноблокаторами (ББ) [18, 19].
В то же время Р. Tsikripis et al. (2013) обнаружили, что длительное (более 3 лет) применение АП (в т. ч. в фиксированной комбинации с тимололом) приводило к достоверному увеличению биомеханических показателей роговицы — ЦТР и корнеального гистерезиса (КГ). Изменения биомеханических свойств роговицы авторы связывают с влиянием АП на фибробласты роговицы посредством увеличения матричных металлопротеиназ и сокращения различных типов коллагена и, как следствие, изменения формы роговицы. При этом авторами отмечено более значимое увеличение ЦТР в течение 3-летнего периода наблюдения в группе латанопроста [20]. Учитывая данные результаты проспективного исследования, авторы подчеркивают необходимость оценки КГ для получения более точных и надежных значений ВГД (в отрицательной статистически значимой корреляции) и достижения лучших результатов лечения. При этом показатель фактора резистентности роговицы (ФРР) не претерпевал значимых изменений и оставался стабильным. В то же время S.Tejwani et al. (2019) не обнаружили статистически значимых изменений показателей биомеханических свойств роговицы на фоне проводимого медикаментозного и хирургического лечения [21]. Таким образом, на сегодняшний день имеются противоречивые научные данные относительно влияния гипотензивных препаратов на показатели ЦТР, что требует дальнейшего изучения.
По мнению К. Sperlich et al. (2017), важно учитывать возрастные особенности структуры роговицы. В частности, авторами был предложен коэффициент поправки уровня измеренного ВГД с учетом возрастного изменения модуля упругости роговицы. По их мнению, без учета возрастных изменений ошибка в измерении может достигать 10 мм рт. ст. [22]. Кроме того, группой авторов было показано, что у лиц с высокой степенью миопии роговица имеет большую эластичность и более подвержена деформации в ходе измерения ВГД [23]. Вышеперечисленные факторы и индивидуальные различия в биомеханических свойствах роговицы могут приводить к неточностям в измерении ВГД [24].
Согласно данным исследования В.Н. Алексеева (2009) толщина роговицы в норме колеблется от 459 до 653 мкм [25]. Средняя толщина роговицы в центре составляет 553,3±21,11 мкм (наиболее часто встречающаяся ЦТР варьирует в диапазоне от 510 до 580 мкм), что соответствует показателям ВГД 17,7±2,11 мм рт. ст. Отклонение величины ЦТР на каждые 10 мкм приводит к изменению показателей ВГД на 0,71 мм рт. ст. Была также выявлена зависимость течения глаукомного процесса от толщины роговой оболочки. У больных с толщиной роговицы менее 500 мкм частота встречаемых далекозашедших и терминальных стадий, при прочих равных условиях, была намного выше (43,67%), чем в группе с большими показателями ЦТР (35,0%) [25]. В исследовании М.В. Васиной (2010) далекозашедшая стадия ПОУГ встречалась чаще у больных с толщиной роговицы меньше 520 мкм (в 32%). Полученные данные повышенного ВГД, по мнению автора, необходимо соотносить с показателями ЦТР, т. к. при толстой роговой оболочке это может приводить к гипердиагностике и необоснованному назначению лечения, а при тонкой роговице ведет к позднему выявлению глаукомы и некорректному медикаментозному ведению пациента [26].
Согласно исследованию Ocular Hypertension Treatment Study (OHTS, исследование лечения глазной гипертензии) тонкая роговица рассматривается как фактор риска развития глаукомы [27]. Однако более поздние исследования поставили под сомнение значение тонкой роговицы как фактора риска [28]. В метааналитическом исследовании R. Gaspar et al. (2017) также указывают на неоднозначные результаты исследований последних лет относительно истинного значения ЦТР как фактора риска развития глаукомы. Так, некоторые исследования подтверждают, что тонкая ЦТР является фактором риска развития глаукомы [27–30], а в других не обнаружено статистически значимой корреляционной разницы между значениями ВГД и ЦТР [31]. Вместе с тем, согласно данным R. Gaspar et al. (2017), значения ЦТР значительно ниже у пациентов с глаукомой по сравнению с таковыми в контрольной группе. Авторы подчеркивают влияние ЦТР на результаты тонометрии, не относя данный параметр к числу самостоятельных факторов риска заболевания [32]. ЦТР может служить индикатором анатомических особенностей и свидетельствовать об эластичности и растяжимости тканей глазного яблока [30]. В ряде исследований была выявлена корреляция ЦТР с глаукомными структурными изменениями диска зрительного нерва (ДЗН) [33].
В настоящее время в практике активно применяется анализ офтальмотонуса с учетом биомеханических свойств глаза, выполняемый на приборе Ocular Response Analyzer (ORA, анализатор биомеханических свойств глаза). Показатели истинного уровня ВГД, как предполагается, менее подвержены влиянию ЦТР по сравнению c таковыми при аппланационной тонометрии по Гольдману (ГАТ), а именно: получаемый при исследовании дополнительный параметр — КГ является маркером индивидуальных вязкоэластических свойств глаза, связанным в т. ч. с упругостью роговицы. Значение КГ отражает способность ткани роговицы поглощать и выделять энергию во время двунаправленного уплощения. Согласно полученным данным КГ — параметр изменчивый, он значительно ниже у пациентов с глаукомой по сравнению с таковым у здоровых лиц группы контроля, имеет тенденцию к уменьшению в зависимости от стадии ПОУГ, что согласуется с результатами других исследований [35]. Поскольку прибор ORA является бесконтактным тонометром [31, 34, 35], параметры, измеряемые этим устройством, могут быть более точными, чем таковые, измеряемые путем ГАТ [31, 35]. Тот факт, что КГ теоретически не подвержен влиянию ЦТР [34–36] и показывает большую изменчивость в общей популяции, очень важен, т. к. он может стать ценным инструментом, например, для оценки риска глаукомы или даже для определения прогноза. Кроме того, в настоящее время клинические данные указывают только на то, что низкие значения КГ (как и низкие значения ЦТР) являются факторами риска развития глаукомы [37]. Полученные в другом исследовании данные показали, что при всех типах глаукомы, в т. ч. ПОУГ, ЗУГ, глаукоме нормального давления (ГНД), врожденной глаукоме, значения КГ ниже, чем у здоровых лиц, а следовательно, КГ является важным показателем риска или прогрессирования глаукомы, предусматривающим смену тактики ведения пациентов. Более низкие значения КГ связаны с более тонким слоем нервных волокон сетчатки (СНВС), большим объемом экскавации и степенью повреждения ДЗН. Кроме того, низкие значения КГ также ассоциировались с изменениями полей зрения. Отмечено, что КГ может изменяться с изменениями уровня ВГД: КГ увеличивается при снижении уровня ВГД и уменьшается при повышении офтальмотонуса [38]. В большинстве клинических исследований было показано снижение КГ, как и ЦТР, после рефракционной хирургии, что также следует принимать во внимание при обследовании таких пациентов на глаукому. Таким образом, КГ используется в качестве прогностического фактора риска развития глаукомы [39] и может помочь оценить истинное значение ВГД, независимо от состояния ЦТР. Рядом авторов была выявлена корреляционная зависимость уровня КГ от глаукоматозных изменений ДЗН [40, 41]. Предполагается, что роговица, склера и решетчатая пластина имеют сходные биомеханические характеристики, и КГ представляет собой ответ всей стенки глазного яблока, а не только роговицы [42, 43]. Было высказано предположение, что КГ может косвенно характеризовать меру податливости решетчатой пластинки склеры [44] и является самостоятельным фактором риска прогрессирования глаукомы даже при нормализованном ВГД [43]. КГ значительно ниже у пациентов с ГНД в сравнении с таковым у здоровых лиц [45]. В исследовании К. Park et al. (2018) было выявлено значительное снижение значений КГ и ФРР при далекозашедших стадиях глаукомного процесса. Низкие значения КГ и ФРР коррелировали с выраженностью структурных и функциональных изменений, связанных с глаукомой. В то же время у нормальных субъектов не было значимой связи между биомеханическими свойствами роговицы и параметрами ДЗН [33]. Таким образом, КГ может быть связан с биомеханическими характеристиками решетчатой пластинки и перипапиллярной склеры, которые могут влиять на толерантность зрительного нерва к глаукоматозному повреждению [40, 41].
Интересно последнее исследование McCafferty et al. (2019), которые оценивали измерения уровня ВГД, полученные с помощью призмы аппланационного тонометра Гольдмана и модифицированной призмы Гольдмана, и анализировали различия измерений в зависимости от показателей ЦТР и КГ. Модифицированная призма Гольдмана представляет собой призму аппланационного тонометра Гольдмана (CATS, correcting applanation tonometry surface) с модифицированной аппланационной поверхностью. Удлинение призмы, по мнению авторов, необходимо для устранения погрешности при измерении ВГД, связанной с толщиной роговицы. Снижение влияния биомеханических свойств роговицы, а также стабильности слезной пленки (которая также, по мнению авторов, вносит свой вклад в точность измерений) достигается путем повторения кривизны поверхности тонометра с кривизной роговицы, минимизируя внутреннее напряжение роговицы во время аппланации. Кроме того, в исследовании было показано, что призма CATS имеет пониженную чувствительность к искривлению роговицы, связанному с астигматизмом [46]. Повышенная точность измерений при помощи модифицированной призмы была продемонстрирована при прямом клиническом сравнении давления внутрикамерного датчика во время хирургического вмешательства [46]. Авторами была выявлена корреляционная зависимость уровня ВГД, измеренного при помощи как стандартной, так и модифицированной призмы Гольдмана (особенно в тонкой (<500 мкм) и толстой (>600 мкм) роговице), от показателей ЦТР и КГ. Опираясь на данные исследования, авторы предполагают повышение точности измеренного уровня ВГД при помощи модифицированной призмы за счет минимизации влияния биомеханических свойств роговицы на результаты измерения, а также допускают, что этот прогресс в технологии ГАТ может способствовать ее использованию в качестве стандарта медицинской помощи при диагностике и лечении заболеваний, связанных с повышенным ВГД, в т. ч. в детской практике и у лиц после рефракционных вмешательств [39]. Клиническое значение КГ в диагностике и мониторировании глаукомы, вероятнее всего, станет более значимым в будущем при накоплении клинического материала и его анализе [39].
Следует отметить, что современная офтальмология располагает достаточно большим спектром методов измерения ВГД: от скрининговых методов контроля через веки до анализатора биомеханических свойств глаза. Однако реально доступными и чаще используемыми методами измерения ВГД в практическом здравоохранении России сегодня являются тонометрия по Маклакову и пневмотонометрия. Согласно данным исследования В.Н. Алексеева тонометрия по Маклакову является достоверным методом контроля офтальмотонуса, результаты которого значительно меньше зависят от свойств роговицы, чем результаты бесконтактной тонометрии, и практически совпадают с результатами ГАТ [25]. В сравнительных исследованиях было также обнаружено наименьшее влияние ЦТР на показатели тонометрии при ГАТ [47] и наибольшее при бесконтактной тонометрии [48], что сопоставимо с динамической контурной тонометрией [4]. Кроме того, было выявлено отсутствие влияния ЦТР на показатели тонометрии при измерении ВГД методом Tonopen ввиду маленькой площади контакта с роговицей [4,48], данный метод оптимален при отеках, искривлениях, рубцах роговицы.
В последнее десятилетие нашли широкое распространение кератотомические и эксимерлазерные рефракционные операции на роговице. В результате этих вмешательств происходит изменение биомеханических свойств роговицы, уменьшение ее толщины, меняются рефракция глаза, а также показатели измеренного ВГД. В связи с этим возникает необходимость правильно оценивать показатели ВГД у пациентов, перенесших рефракционные операции. Истончение роговицы после эксимерлазерной операции закономерно приводит к искажению результатов измерения уровня тонометрического ВГД в сторону его занижения, что необходимо учитывать при диспансерном наблюдении по поводу глаукомы. Следует иметь в виду, что чем выше степень миопии, тем больше истончается роговица при проведении эксимерлазерной операции. При гиперметропии вне зависимости от степени уменьшение роговицы в центре после рефракционного вмешательства незначительно [26].
ЦТР и стадия глаукомы
Интересно исследование S. Muhsen et al. (2018), которые, изучив связь между ЦТР и характеристиками повреждения зрительного нерва (соотношение экскавации, среднее отклонение полей зрения и СНВС) у пациентов с глаукомой, обнаружили, что ЦТР отрицательно и значительно коррелирует с соотношением экскавации: чем тоньше роговица, тем выше это соотношение. Также была выявлена значительная положительная корреляция между ЦТР и средним отклонением полей зрения: чем тоньше роговица, тем более выражены дефекты полей зрения. Наконец, была зафиксирована положительная корреляция между ЦТР и толщиной СНВС — чем тоньше роговица, тем тоньше СНВС. Никакой существенной корреляции между ЦТР и офтальмотонусом обнаружено не было. Это подчеркивает важность того, что измерение ЦТР должно входить в стандарты исследований у всех пациентов с глаукомой, поскольку оно помогает выявить пациентов с худшим прогнозом и, следовательно, может указывать на необходимость их более агрессивного ведения и более внимательной ранней диагностики [11]. Так, В.В. Li et al. (2018) выявили различия биомеханических параметров в глазах с прогрессирующим и непрогрессирующим изменением полей зрения при ГНД. Предполагается, что чем легче деформируется роговица, тем меньше толерантность склеры и решетчатой пластины к подъему уровня ВГД, что делает ДЗН более подверженным глаукоматозным изменениям [49].
До настоящего времени в офтальмологии не определены оптимальные стандарты по перерасчету ВГД с учетом состояния ЦТР. В клинической практике рекомендуется программа для расчета «целевого» уровня ВГД (Балалин С.В., 2014) с учетом влияния факторов риска прогрессирования глаукомы. Разработанные для определения толерантного и «целевого» уровней давления математическая модель, итоговая таблица и компьютерное программное обеспечение позволяют у больных ПОУГ в 37% случаев обнаруживать интолерантные значения офтальмотонуса в пределах границ среднестатистической нормы ВГД, своевременно определять показания и переходить от медикаментозной терапии к более эффективным методам лечения: лазерным или хирургическим операциям [50].
На показатели ЦТР может влиять множество факторов, включая этническую принадлежность, возраст, пол, медикаментозное лечение глаукомы и ее разновидность. Помимо этого, толщина ЦТР подвержена физиологическим колебаниям в течение суток. Кроме того, существует разница в измерении ЦТР различными типами устройств, неодинаково влияние ЦТР на результаты при применении разных видов тонометрии. Между тем ЦТР оказывает достоверное влияние на результаты аппланационных методов тонометрии, что может искажать результаты измерений, приводя к несвоевременной диагностике ПОУГ и недостаточно адекватной гипотензивной терапии.
Ранее высказанные предположения относительно возможности влияния ЦТР на показатели аппланационной тонометрии подтверждаются в научных исследованиях и клинической практике. Однако предпринятые попытки корректировать значения офтальмотонуса в соответствии с показателями ЦТР пока имеют противоречивые результаты. Так, было показано, что коррекционные таблицы для оценки уровня ВГД в зависимости от ЦТР неэффективны как прогностические модели для пациентов с глаукомой. ЦТР является лишь одним из источников погрешностей измерения, одной лишь поправки на нее недостаточно для коррекции ВГД, позволяющей получить клинически эффективную прогностическую модель глаукомы. Вероятно, решить эту проблему возможно с учетом взаимодействия этого показателя с некоторыми другими биомеханическими свойствами роговицы, принимая во внимание индивидуальные особенности роговичной ткани, такие как эластичность и вязкость.