Полимиозит (ПМ) и дерматомиозит (ДМ) – аутоиммунные заболевания скелетной мускулатуры неизвестной этиологии, которые относятся к системным заболеваниям соединительной ткани и объединяются общим термином «идиопатические воспалительные миопатии» (ИВМ) [1–3].
Ведущим проявлением ПМ/ДМ является поражение поперечно–полосатой мускулатуры, связанное с аутоиммунным воспалением, ведущим к некрозу мышечной ткани. Отсутствие лечения и, следовательно, прогрессирование болезни ведут к обездвиженности; при поражении мышц глотки, гортани и верхней трети пищевода – к дисфонии и дисфагии, возникновению риска аспирационной пневмонии. Для ДМ, помимо вышеописанных проявлений, характерен также кожный синдром в виде эритемы Готтрона и гелиотропного параорбитального отека [1–3].
Лабораторно–инструментальными показателями мышечного повреждения являются высокий уровень сывороточной креатинфосфокиназы (КФК) и характерные для воспалительной миопатии изменения при электромиографическом исследовании игольчатыми электродами (и–ЭМГ). Основу лечения ПМ/ДМ составляют глюкокортикоиды (ГК), назначаемые в дозе не менее 1 мг/кг/сут. в течение не менее чем 2,5–3 мес. с последующим медленным снижением дозы до поддерживающей [1–4]. Раннее начало терапии ассоциируется с более благоприятным прогнозом. Помимо ГК для лечения ПМ/ДМ применяется терапия традиционными иммуносупрессивными препаратами, такими как метотрексат, азатиоприн, циклофосфамид, циклоспорин А, микофенолата мофетил, гидроксихлорохин. Определенная роль отводится применению внутривенного иммуноглобулина [3–5]. Однако, несмотря на проводимую терапию, у 9−25% пациентов может наблюдаться недостаточный эффект лечения. Наиболее выраженная резистентность к традиционной терапии отмечается у пациентов, принадлежащих к определенным клинико–иммунологическим подтипам ПМ/ДМ, одним из который является антисинтетазный синдром (АСС).
Позитивность по антисинтетазным антителам (anti–aminoacyl–tRNA synthetases), действующим преимущественно против аминоацил–тРНК–синтетаз — цитоплазматических ферментов, которые участвуют в синтезе белка в фазе трансляции и катализируют образование аминоацил–тРНК–комплекса из определенной аминокислоты и соответствующей ей т–РНК, сопряжена с симптомокомплексом, называемым «антисинтетазный синдром» (АСС).
Клиническая картина включает: острое начало, лихорадку, миозит, симметричный неэрозивный артрит или артралгии, феномен Рейно, поражение кожи ладоней и пальцев кистей по типу «руки механика» и интерстициальное поражение легких (ИПЛ). Тяжесть последнего определяет течение и прогноз болезни. Оно может варьировать от медленно прогрессирующего легочного фиброза до острого фиброзирующего альвеолита (ФА) по типу синдрома Hamman–Rich [1,3,6–9]. Как показывает собственный опыт, соответствующий литературным данным, наличие «руки механика» сопряжено с развитием ИПЛ и «плохим ответом» на традиционную терапию.
Наиболее изученными на сегодняшний день антисинтетазными антителами являются анти–Jо–1 антитела (до 75% всех случаев антисинтетазных антител). Однако известны и другие: PL–7 (к треонил–тРНК–синтетазе), анти–PL–12 (к аланил–тРНК–синтетазе), анти–KS, анти–OJ, анти–EJ, анти–Zo, антитела к тирозил–т–РНК–синтетазе и др. [8–14], поэтому серонегативность по анти–Jо–1 антителам не исключает наличия этого синдрома.
В 2011 г. J. Solomon и соавт. [10] предложили предварительные критерии АСС, учитывающие наличие антител к аминоацил–тРНК–синтетазам в сочетании с 2 большими или 1 большим и 2 малыми критериями.
Большие критерии:
1. Интерстициальное поражение легких (не связанное с влиянием окружающей среды, профессиональной деятельностью, приемом лекарств или другими заболеваниями).
2. Полимиозит или дерматомиозит по критериям Bohan и Peter [1,2].
Малые критерии:
1. Артриты.
2. Феномен Рейно.
3. «Рука механика».
Своеобразный атипизм дебюта и течения АСС влечет за собой трудности своевременной диагностики и адекватной терапии. Так, в отличие от классического дебюта ПМ/ДМ с прогрессирующим нарастанием мышечной слабости или кожным синдромом, при АСС в начале болезни могут наблюдаться лихорадка и нарастающая одышка [13,14].
Как упоминалось выше, у большинства пациентов заболевание дебютирует интерстициальным поражением легких, которое может быть торпидно к «золотому стандарту» терапии ПМ/ДМ. Это приводит к прогрессированию легочной патологии с развитием дыхательной недостаточности, являющейся одной из основных причин смерти при данном заболевании [4,15–19].
К настоящему времени в лечении ревматических заболеваний, таких как ревматоидный артрит, системная красная волчанка, системные васкулиты, имеется положительный опыт применения генно–инженерных биологических препаратов (ГИБП). Особое место среди них занимает ритуксимаб (РТМ) — биологический агент из моноклональных химерных антител к CD20+–антигену В–лимфоцитов. Начиная с 2005−2006 гг. накоплен определенный опыт его назначения при ПМ/ДМ, в первую очередь при АСС, в случаях резистентности или недостаточной эффективности традиционной терапии при наличии неблагоприятных прогностических факторов [20−30].
Как известно, при ПМ в мышечном биоптате преобладают CD8+–Т–лимфоциты и макрофаги, отсутствуют признаки иммунокомплексного васкулита, более характерного для ДМ [31]. Наличие высоких титров миозит–специфических антисинтетазных антител и повышенный уровень B–клеточного активирующего фактора у пациентов с АСС (в отличие от больных с ПМ/ДМ без АСС) свидетельствуют о гиперактивации В–клеточного звена иммунитета, что является субстратом для РТМ, чем, вероятно, и определяется его эффективность [32–34].
Представляем описание редкого клинического наблюдения – сочетание у одной пациентки двух сходных заболеваний различного генеза, развившихся последовательно: миастении и ПМ с АСС, с хорошей эффективностью применения РТМ для лечения последнего.
Пациентка С., 1952 г. р. В анамнезе: с 1989 г. наблюдается в Миастеническом центре им. Б.М. Гехта по поводу миастении генерализованной формы. В клинической картине присутствовали: характерная мышечная слабость, в том числе мимической мускулатуры (поперечная улыбка, не могла удерживать пищу во рту, птоз), диплопия, бульбарные нарушения (дисфагия, дисфония). Диагноз поставлен на основании клинической картины, данных электромиграфического (ЭМГ) исследования (декремент–тест), подтвердившего нарушение синаптической передачи. Проведена биопсия вилочковой железы, показаний для тимэктомии не выявлено. Получала пиридостигмина бромид с положительным эффектом. С 2005 г. – спонтанная ремиссия (по данным неврологического заключения), обострения миастении не наблюдалось, антихолинэстеразные препараты не получала.
В 2010 г. после инсоляции – преходящие артралгии, артриты мелких суставов кистей, эритема над пястно–фаланговыми суставами, непродуктивный кашель, скованность, шелушение кожи ладоней и медиальной поверхности пальцев по типу «руки механика» (рис. 1), повышение КФК до 1051 Ед/л, АЛТ 51 Ед/л, АСТ 75 Ед/л, ЛДГ 525 Ед/л, СОЭ сохранялось в пределах нормальных значений – 15 мм/ч. Ограничение объема движений не отмечено, мышечная сила, в том числе мимической мускулатуры – в пределах нормы, рефлексы оставались сохранными. Не наблюдалось также динамического офтальмопареза, патологической мышечной утомляемости. При ЭМГ–исследовании не выявлено ни первично–мышечных изменений и спонтанной активности, ни нарушения нервно–мышечной передачи, свидетельствующих об обострении миастении. Скорость проведения импульса по периферическим нервам, амплитуды М–ответов – в пределах нормы.
Таким образом, к ноябрю 2010 г. на первый план в клинической картине вышли: суставной синдром, включающий артриты мелких суставов кистей, плечевых суставов, утреннюю скованность в течение 30 мин., шелушение кожи пальцев и ладоней, лихорадка до 38°С, непродуктивный кашель и боли в груди при глубоком дыхании.
Пациентка госпитализирована в НИИ ревматологии с предположительным диагнозом «ревматоидный артрит».
При обследовании: СОЭ – 40 мм/ч, СРБ – 101 мг/л, КФК – 1051 МЕ, ЛДГ – 571 Ед/л, анти Jo–1 антитела – 225 Ед/мл РФ, АЦЦП – отрицательные. Остальные анализы – без особенностей.
МРТ кистей: синовиты межзапястных, пястно–фаланговых и лучезапястных суставов, эрозивного процесса не выявлено.
Биопсия дельтовидной мышцы: мышечные волокна сохранены, определяется хорошо представленная поперечная исчерченность. В перимизии имеется группа сосудов с признаками продуктивного васкулита.
Капилляроскопия: капилляроскопических изменений нет.
При КТ грудной клетки выявлены интерстициальные изменения легочной ткани.
При аускультации легких – крепитация в нижнебазальных отделах легких.
Функция внешнего дыхания (ФВД): дыхательные объемы – в пределах нормы; выявлено снижение диффузионной способности легких средней степени тяжести.
На основании клинико–лабораторной картины болезни, с учетом особенностей дебюта и клинической картины АСС (возможность минимальной миопатии) диагностирован дерматомиозит, острое течение, антисинтетазный синдром (фиброзирующий альвеолит, высокие титры Jo–1); проксимальная мышечная слабость, эритема Готтрона над пястно-фаланговыми суставами, повышение уровня КФК.
Учитывая наличие фиброзирующего альвеолита, прогрессирующее нарастание признаков ИПЛ, лихорадки, высокой иммунологической активности, а также информированность о резистентности данного подтипа ПМ/ДМ к традиционной терапии, пациентке назначили лечение преднизолоном 20 мг/сут. (перорально) в сочетании с введением РТМ 1,0 г (по 500 мг, интервал 2 нед.), с премедикацией метилпреднизолоном 100,0 мг на 200 мг физиологического раствора. Переносимость препарата была хорошей, нежелательных эффектов не наблюдалось.
Клинические проявления дерматомиозита (артриты, эритема Готтрона, «рука механика») и ИПЛ (непродуктивный кашель, боль в груди при глубоком дыхании, лихорадка) были купированы после первого курса терапии и не возобновлялись. Дополнительная цитостатическая терапия между инъекциями РТМ не проводилась.
Режим введения РТМ и динамика клинико–лабораторных показателей представлены в таблице 1.
Как видно, первый промежуток между введениями РТМ составил 12 мес. (ноябрь 2010 г. – ноябрь 2011 г.). Сохраняющийся эффект после первого введения и деплеция В–клеток не требовали повторного применения препарата. Однако монотерапии ГК в течение года оказалось недостаточно для достижения стойкой клинико–лабораторной стабилизации болезни. При динамическом лабораторно–инструментальном обследовании было выявлено начавшееся обострение (табл. 1), что продемонстрировало необходимость продолжения поддерживающих курсов РТМ, даже при сохраняющейся В–клеточной деплеции и отсутствии клинически видимых признаков (не дожидаясь их появления).
Описанный случай, с одной стороны, интересен сочетанием у пациентки двух фенотипически сходных заболеваний различного генеза, развившихся последовательно. При этом если миастения (1986 г.) сопровождалась характерной для нее мышечной слабостью, то клиническая картина полимиозита (2010 г.) была представлена не классическим миопатическим синдромом, а АСС с минимальным вовлечением мышечной ткани и выходящей на первый план легочной патологией. О наличии двух самостоятельно протекающих заболеваний у этой пациентки свидетельствуют эффективность антихолинэстеразных препаратов в первом эпизоде болезни и выявление высоких титров миозит–специфических антител – во втором.
С другой стороны, интересен опыт успешной терапии АСС РТМ без дополнительного применения цитостатической терапии, что в совокупности с опытом зарубежных исследователей демонстрируют эффективность РТМ при ПМ/ДМ.
В то же время схемы назначения, интервал введения, показания к комбинации с другими цитостатиками и поддерживающие дозы РТМ, особенно в случае монотерапии, требуют изучения и проведения дальнейших исследований.
