Информационно-образовательнный портал
для врачей при поддержке ведущих
медицинских вузов Санкт-Петербурга

Информационно-
образовательнный
портал для врачей

Медикаментозное лечение НЯК

Введение

Неспецифический язвенный колит это хроническое рецидивирующее воспалительное заболевание толстой кишки. Медикаментозное лечение НЯК обуславливается объемом вовлечения толстой кишки и тяжестью клинических симптомов. В данном обзоре мы кратко затронем основные методы терапевтического лечения данного заболевания. Поддержание ремиссии при НЯК здесь обсуждаться не будет.

Проктит

При этом варианте НЯК зона поражения ограничена прямой кишкой. Основой лечения является топическая терапия, которую начинают с препаратов 5 аминосалициловой кислоты (5 АСК) в виде суппозиториев (500 мг месаламина 2 раз в день) или микроклизм (2-4 грамма месаламина в 30-60 мл на ночь). Процент достижения ремиссии зависит от длительности применения препарата. В среднем ответ можно ожидать через 2-3 недели лечения, средняя длительность лечения 3-6 недель (или до достижения клинико-эндоскопической ремиссии). При отсутствии эффекта через 6 недель лечения дальнейшее применение в качестве монотерапии, скорее всего, бесполезно. Топическая терапия препаратами 5 АСК эффективнее чем их пероральный прием в лечении данной формы НЯК [5].

При отсутствии эффекта или непереносимости препаратов 5 АСК возникает вопрос об использовании стеройдов. Необходимо помнить, что препараты аминосалициловой кислоты клинически и экономически эффективнее стеройдов в терапии проктита [11], однако когда лечения ими не эффективно применение стеройдов оправдано. Гидрокортизон используется в дозе 100 мг на ночь. После введения пациент как минимум 30 минут должен находиться в положении лежа на левом боку (как и в случае применения препаратов 5 АСК в клизмах). Желательно, что бы пациент удерживал клизму, по крайней мере, в течение часа, а в идеале всю ночь. В тяжелых случаях можно применять клизмы с гидрокортизоном 2 раза в день, с последующим снижением до 1го раза. Клинический ответ может наблюдаться уже на 3-5 день. Лечение должно быть продолжено до достижения ремиссии. При полной неэффективности терапии в течение 2-3 недель дальнейшее лечение гидрокортизоном бессмысленно. После курса лечения дольше, чем 21 день отмена препарата должна проводиться постепенно путем назначения препарата через день в течение 2-3 недель. Лучше пациентами переносится гидрокортизон в виде пены, содержащей 90 мг препарата в виде 10 % аэрозольной пенной суспензии. Существует и гидрокортизон в виде ректальных суппозиториев содержащих 25 мг или 50 мг препарата. Они используются в дозе 75-100 мг в сутки в 2-3 приема. Сочетание препаратов 5 АСК и стеройдов более эффективно, чем каждый из них в отдельности.

Budesonide (стеройд с менее выраженной системной активностью чем гидрокортизон) при сходной эффективности приводит к меньшему воздействию на уровень кортизола плазмы. Подобный эффект обеспечивается быстрой биотрасформацией в печени. Микроклизмы содержащие этот препарат выпускаются компанией Astra Zeneca, под названием Entocort. Применение Budesonide или месаламина (4 гр. в день) в качестве топической терапии НЯК через четыре недели лечения привело к улучшению в 67 % и 71 % случаев соответственно, причем уровень кортизола плазмы в обеих группах был одинаков [16]. Bianchi Porro G. et al., продемонстрировал одинаковую эффективность Entocort и гидрокортизона у пациентов с активным дистальным колитом [3]. По данным другого исследования Entocort оказался столь же эффективным и хорошо переносимым, как и месаламин, в лечении дистального колита и проктита [8]. К топическим стеройдам также относятся tixocortol и beclomethasone diproprionate. Проведенный мета-анализ использования стеройдов при НЯК продемонстрировал, что Budesonide имеет сходную эффективность с другими стеройдными препаратами, но вызывает меньшее снижение уровня эндогенного кортизола плазмы и менее выраженные побочные эффекты. Однако он уступает препаратам 5 АСК по клинико-экономической эффективности [11].

Применение препаратов 5 АСК в сочетании со стеройдами (например через день) приводит к лучшему клиническому результату, чем каждый из препаратов по отдельности [12].

При отсутствии результата от топической терапии (или при желании достижения эффекта в более короткие сроки)возникает необходимость в системном применении аминосалицилатов или стеройдов, о чем мы поговорим в следующем разделе.

Дистальный и левосторонний колиты

При дистальном колите в воспалительный процесс вовлекается 30-40 см толстой кишки, если оно достигает селезеночного угла, говорят о левостороннем колите. При легкой форме дистального колита лечение сходно с таковым для проктита. При средней и тяжелой форме, как и при левостороннем колите, чаще всего требуется не только топическая, но и системная терапия. Так сочетание системного и местного применения препаратов 5 АСК по данным одного из исследований приводило к более быстрому и полному контролю симптомов, чем каждый вид по отдельности [17]. Из препаратов этой группы используют сульфасалазин, месаламин и балсалазид (balsalazide). Проведенный мета-анализ сравнивающий плацебо сульфасалазин и другие препараты 5 АСК показал, что как сульфасалазин так и новые препараты 5 АСК превосходили плацебо по всем изучаемым показателям. Новые препараты 5 АСК имели незначительно лучший терапевтический эффект чем сульфасалазин и лучше переносились [19]. Месаламин обычно назначается в дозе 2-4 гр. в день, которую при необходимости можно увеличить до 6 грамм. Балсалазид применяется в суточной дозе 6,75 гр. на 3 приема в течение 8-12 недель. Существуют исследования указывающие, что этот препарат в стандартной дозе приводит к большему проценту достижения ремиссии и более быстрому (на 12-14 дней) ее наступлению по сравнению с месаламином (2,4 гр. в день), а также легче переносится пациентами [6, 15].

Преднизолон (в дозе 40-60 мг) используется у пациентов с тяжелыми формами колита или при неэффективности вышеупомянутой терапии. Анализ терапии стеройдами при НЯК показал, что их использование приводит к полной ремиссии в 54 % случаев, частичной в 30 % случаев и у 16 % пациентов они не эффективны. Через год у 22 % больных наблюдается стеройдная зависимость, а 29 % нуждается в оперативном лечении [4].

Панколит

При этой форме заболевания системная терапия играет ведущую, роль, хотя вспомогательное топическое назначение препаратов может быть полезным. При легкой форме заболевания препаратами выбора являются аминосалицилаты, при их неэффективности и тяжелой форме НЯК применяют системные стеройды.

Тяжелый/фульминантный НЯК

Согласно существующему на данный момент определению НЯК с более 6 дефекациями в день, лихорадкой, тахикардией и анемией рассматривается как тяжелый. Применение препаратов 5 АСК может привести к утяжелению колита и следовательно не рекомендуется. В этом случае основой терапии являются внутривенные стеройды (преднизолон). Оптимальной его дозой считается 48 мг в день (по 16 мг каждые 8 часов или инфузия 2 мг в час), хотя болюсное введение также возможно. Полное парентеральное питание также показано. При отсутствии эффекта от 7 дневной терапии встает вопрос о хирургическом лечении — колэктомии. В качестве альтернативы можно использовать цитостатики как циклоспорин в дозе 4 мг/кг/день. В течение 7 дней лечения эффект достигается у 60-80 % пациентов [9, 10], после достижения которого пациента переводят на пероральный прием препарата (6-8 мг/кг/день) с одновременным постепенным снижением дозы стеройдов.

НЯК со стеройдной рефрактерностью/зависимостью

В этом случае препаратами выбора являются Azathioprine (2,5 мг/кг/день) и 6-mercaptopurine (1,5 мг/кг/день). Их использование позволяет достичь ремиссии и отказаться от применения стеройдов у примерно 2/3 пациентов [1,2]. Однако эффект от их применения наступает через 2-3 месяца лечения (процесс снижения дозы стеройдов не должен начинаться ранее), а риск побочных эффектов высок. Терапия этой группой препаратов также показана пациентам с возникновением рецидива НЯК при снижении дозы преднизолона ниже 15 мг в день, с рецидивом в течение 6 недель после прекращения лечения стеройдами и также больным требовавших два и более курсов стеройдной терапии в год.

Альтернативные методы

Существуют данные, что у курящих НЯК протекает легче и они требуют меньшего количества госпитализаций и операций по поводу данного заболевания [13]. Применение никотинового пластыря (15 мг в день) привело к большему проценту достижения ремиссии у пациентов с проктитом резистентным к топической терапии месаламином, чем добавление месаламина перорально в дозе 2 грамма в день [7]. Более того, использование содержащих никотин клизм показало себя результативным в лечении дистального колита [18].

Эффективность инфликсимаба (infliximab) у пациентов с болезнью Крона обусловило попытки его применения при НЯК. Однако данных позволяющих использовать этот препарат при НЯК пока недостаточно.

Роль антибиотиков при НЯК остается весьма дискутабельной, хотя и существуют отдельные сообщения об их успешном применение при данном заболевании.

Разные формы гепарина сравнивались с преднизолоном в лечении тяжелой формы НЯК в нескольких исследованиях. Полученные результаты противоречивы и не очень обнадеживающие. Так работа, включавшая 25 пациентов, с тяжелым НЯК, рандомизированных на инфузию гепарина или метилпреднизолон в дозе 0,75-1,0 мг на килограмм дала следующие результаты: на 10 день терапии положительный ответ наблюдался у 69 % пациентов получавших стеройды и у 0 % получавших гепарин [14], кроме того, у 3 из 12 больных его получавших усилилось ректальное кровотечение. В то же время применение низкомолекулярного гепарина в сочетании с терапии стеройдами позволило улучшить результаты лечения острого НЯК по данным одного небольшого исследования [20].

Литература

  1. Adler DJ, Korelitz BI. The therapeutic e.cacy of 6-mercaptopurine in refractory ulcerative colitis. Am J Gastroenterol 1990;85:717-22.
  2. Ardizzone S, Molteni P, Imbesi V, Bollani S, Bianchi Porro G, Molteni F. Azathioprine in steroid-resistant and steroid-dependent ulcerative colitis. J Clin Gastroenterol 1997; 25:330-3.
  3. Bianchi Porro G, Prantera C, Campieri M, Petrillo M, Campanini MC, Gionchetti P et al. Comparative trial of methylprednisolone and budesonide enemas in active distal ulcerative colitis Eur J Gastroenterol Hepatol 1994;6:125-30.).
  4. Faubion WA Jr, Loftus EV Jr, Harmsen WS, et al.: The natural history of corticosteroid therapy for inflammatory bowel disease: a population-based study. Gastroenterology 2001, 121: 255-260.
  5. Gionchetti P, Rizzello F, Venturi A, et al. Comparison of oral with rectal mesalazine in the treatment of ulcerative proctitis. Dis Colon Rectum 1998;41:93-7.
  6. Green JRB, Lobo AJ, Holdsworth CD, et al. Balsalazide is more effective and better tolerated than mesalamine in the treatment of acute ulcerative colitis. Gastroenterology. 1998; 114:15-22.
  7. Guslandi M, Frego R, Viale E, Testoni PA: Distal ulcerative colitis refractory to rectal mesalamine: role of transdermal nicotine versus oral mesalamine. Can J Gastroenterol 2002, 16: 293-296.
  8. Limann M, Galian A, Rutgeerts P, van Heuverzwijn R, Cortot A, Viteau JM et al. Comparison of budesonide and 5-aminosalicylic acid enemas in active distal ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther 1995; 9: 557-62.
  9. Lichtiger S, Present DH. Preliminary report: Cyclosporin in treatment of severe active ulcerative colitis. Lancet 1990;336:16-9.
  10. Lichtiger S, Present DH, Kornbluth A, et al. Cyclosporine in severe ulcerative colitis refractory to steroid therapy. N Engl J Med 1994;330:1841-5.
  11. Marshall JK, Irvine EJ. Rectal corticosteroids versus alternative treatments in ulcerativecolitis: A meta-analysis. Gut 1997;40:775-81.
  12. Mulder CJ, Fockens P, Meijer JW, et al. Beclomethasone dipropionate (3 mg) versus 5-aminosalicylic acid (2 g) versus the combination of both (3 mg/2 g) as retention enemas in active ulcerative proctitis. Eur J Gastroenterol Hepatol 1996;8:549-53.).
  13. Odes HS, Fich A, Reif S, et al.: Effects of current cigarette smoking on clinical course of Crohn’s disease and ulcerative colitis. Dig Dis Sci 2001, 46: 1717-1721.
  14. Panes J, Esteve M, Cabre E, et al.: Comparison of heparin and steroids in the treatment of moderate and severe ulcerative colitis. Gastroenterology 2000, 119: 903-908.
  15. Pruitt R, Hanson J, Safdi M, et al. Balsalazide is superior to mesalamine in the time to improvement of signs and symptoms of acute ulcerative colitis. Gastroenterology. 2000; 118(Suppl 2 Part 1): A120-1.
  16. Rufle W, Fruhmorgen P, Huber W, Kimmig JM: Budesonide foam as a new therapeutic principle in distal ulcerative colitis in comparison with mesalazine enema: an open, controlled, randomized and prospective multicenter pilot study. Z Gastroenterol 2000, 38: 287-293.
  17. Safdi M, DeMicco M, Sninsky C, et al. A double-blind comparison of oral versus rectalmesalamine versus combination therapy in the treatment of distal ulcerative colitis. Am J Gastroenterol 1997;92:1867-71.
  18. Sandborn W, Tremaine W, Leighton J, et al. Nicotine tartrate liquid enemas for mildly to moderately active left-sided ulcerative colitis unresponsive to .rst-line therapy: A pilot study. Aliment Pharmacol Ther 1997;11:661-71.
  19. Sutherland L, MacDonald JK Oral 5-aminosalicylic acid for induction of remission in ulcerative colitis. Cochrane Database Syst Rev (England), 2003, (3) pCD000543.
  20. Vrij AA, Jansen JM, Schoon EJ, et al.: Low molecular weight heparin treatment in steroid refractory ulcerative colitis: clinical outcome and influence on mucosal capillary thrombi. Scand J Gastroenterol 2001, 234 (Suppl): 41-47.