Санкт–Петербургская медицинская академия последипломного образования, Клиническая ревматологическая больница № 25, Санкт–Петербург
Профессор А.М. Лила, Т.В. Гапонова
Термин «реактивный артрит», как нозологическая форма, впервые была предложена в 1969 году финскими исследователями P. Ahvonen, K. Sievers и K. Aho, описавшими артрит при энтероколите иерсиниозной этиологии [5]. При этом подразумевалось, что реактивные артриты (РеА) – это «стерильные» воспалительные заболевания суставов, при которых в синовиальной жидкости и синовиальной оболочке больных отсутствуют инфекционные агенты и их антигены.
Вместе с тем уже в 70–80–х годах XX века в биоптатах синовиальной оболочки методами световой и электронной микроскопии с применением иммуноцитохимии были обнаружены микроскопи-ческие внутриклеточные включения Chlamidia trachomatis, впоследствии признанной наиболее значимым артритогенным микроорганизмом при РеА [11]. С внедрением в клиническую практику в начале 90–х годов метода обратной транскриптазо–полимеразной цепной реакции (ОТ–ПЦР) в полости сустава были обнаружены небольшие количества ДНК и РНК Ch.trachomatis. Наличие этих нуклеиновых кислот, которые имеют очень непродолжительное время жизни в тканях (несколько минут), свидетельствовало о возможности транскрипции и, следовательно, активного размножения бактерий в полости сустава[12].
Позднее было обнаружено, что сустав и в норме не является стерильной средой [23]. Так, ДНК различных микроорганизмов была обнаружена в биоптатах синовиальной оболочки здоровых людей и больных остеоартрозом (у 9 и 20% соответственно).
Активно изучаются генетические факторы в патогенезе РеА. В частности, доказана тесная ассоци-ация заболевания с антигеном HLA–B27. Существует несколько точек зрения о его роли в развитии РеА. Согласно одной из них антиген HLA–B27 является антигенпрезентирующей молекулой, способной представлять артритогенные пептиды цитотоксическим CD8 Т–лимфоцитам [24]. Объектом лизиса при этом, вероятно, являются хондроциты, локализующиеся как в хрящевой ткани, так и в энтезисах, где также развивается воспалительный процесс [8]. По мнению Y. Sobao исоавт. (1999), для некоторых бактерий (Yersinia, Salmonella) наличие HLA–B27 является фактором, существенно облегчающим их инвазию в клетки синовиальной оболочки [28].
В 2000 году R.A. Colbert и соавт. была предложена новая теория патогенеза РеА, суть которой заключается в том, что под воздействием липополисахаридов клеточной стенки причинных микроорганизмов в процессе антигенной обработки в моноцитах человека возможна непра-вильная «сборка» тяжелых цепей HLA–B27, что приводит к аккумуляции молекул HLA–B27 в эндоплазматической сети этих клеток [9]. Это, в свою очередь, может приводить к активации вней стрессорных сигнальных путей. В настоящее время известны два из них. Первый – это ответ «перегруженной» эндоплазматической сети, при котором активируется нуклеарный фактор kB (NF–kB) моноцитов, следствием чего является гиперпродукция провоспалительных цитокинов, в том числе ФНО–α. Второй – это развернутый белковый ответ, который ведет к стрессовой активации генов–мишеней и киназ, участвующих в процессах фосфорелирования отдельных внутриклеточных белков, регулирующих генную экспрессию [9,24]. Вышеопи санные процессымогут приводить к разрегуляции генов, отвечающих за эффективную фагоцитарную активность макрофагов, нарушению процессов элиминирования внутриклеточных бактерий, следствием чего может быть индукция иммуно–воспалительных нарушений и развитие РеА.
Известно, что важную роль в эрадикации инфекционных агентов, особенно в случае с внутри-клеточными бактериями, играют провоспалительные цитокины Th1 типа, такие как интерферон гамма (ИФ–γ) и фактор некроза опухоли–альфа (ФНО–α). В многочисленных исследованиях было показано, что при РеА антибактериальный Тh1–иммунный ответ (продукция ИФ–γ, ФНО–α, ИЛ–2 и ИЛ–12) снижен в пользу Th2–иммунного ответа (синтез ИЛ–4 и ИЛ–10) [21]. Так возникла наибо-лее распространенная в настоящее время гипотеза патогенеза РеА, предложенная J. Sieper (2001), в основе которой лежит дисбаланс цитокинов [25]. По мнению автора, активные мононуклеарныеклетки синовиальной жидкости больных РеА переключаются на Th2–иммунный ответ с низкой продукцией ИФ–γ и ФНО–α и гиперпродукцией ИЛ–4, что способствует длительной персистенции бактерий в синовиальной оболочке и полости сустава. В частности, S. Bas и соавт. (1999) подтвердили низкую продукцию антител у мужчин, больных РеА, что, по их мнению, указывало на провоспалительный Th1 тип иммунного ответа и могло способствовать индукцииартрита [6].
Вместе с тем, несмотря на большое количество проведенных исследований, посвященных изучению механизмов развития реактивного артрита, окончательный ответ на этот вопрос до настоящего времени не сформулирован, что, естественно, отражается и на эффективности терапии данного заболевания.
Клинические проявления РеА
Реактивный артрит развивается у 1–3% больных, перенесших хламидийную инфекцию, и у 1,5–4% больных после кишечных инфекций [13,22]. Клинически заболевание проявляется поражением суставов, преимущественно нижних конечностей, возможно развитие энтезопатий и болей в нижних отделах спины. Характерно асимметричное поражение крупных (реже мелких) суставов в виде моно– или олигоартрита, «лестничный» тип поражения суставов, «сосискообразная» дефигурация пальцев стоп [1]. У некоторых больных наряду с артритом развивается конъюнктивит и уретрит (триада Рейтера), в более редких случаях могут развиваться и другие системные проявления, такие как ирит, изъязвления слизистой оболочки полости рта, иногда – кольцевидный баланит, кератодермия, гиперкератоз ногтей, ахиллобурсит и подошвенный фасциит, поражения сердца и нервной системы (рис.1 и 2) [1,2].
Продолжительность первичных случаев РеА составляет в среднем 3–6 месяцев, однако часто клинические симптомы заболевания сохраняются до 12 месяцев и более. При урогенитальном РеА, особенно у пациентов с синдромом Рейтера, отмечается склонность к более частому рецидивированию заболевания, что объясняется как возможностью реинфицирования, так и персистирующей хламидийной инфекцией. Рецидивы, как правило, протекают с суставным синдромом, поражением глаз, кожи, слизистых оболочек и уретритом. Характер течения заболевания отличается большим разнообразием, у многих пациентов развивается стойкая ремиссия, вместе с тем в 12–15% случаев РеА приобретает хроническое течение [15].
Лечение РеА
Комплексная терапия РеА включает применение нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), глюкокортикоидов (в некоторых случаях), медленно действующих болезнь–модифицирующих препаратов (базисных средств) при затяжных и хронических вариантах течения заболевания, а также биологических агентов. Отдельное место в лечении РеА занимает антибактериальная терапия.
Основными средствами «актуальной» терапии РеА являются нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), которые применяются для купирования суставного синдрома (артрита, синовита, энтезита и др.). Они обладают рядом общих свойств: неспецифичность противовоспалительного эффекта, т.е. торможение воспалительных реакций независимо от их этиологических и нозологических особенностей; сочетание противовоспалительного, обезболивающего и жаропонижающего эффекта; относительно хорошая переносимость.
Терапевтический эффект НПВП реализуется через подавление продукции циклооксигеназы (ЦОГ) с последующим снижением синтеза провоспалительных простагландинов, в частности, ПГЕ2 [3]. Все НПВП по степени ингибирования ЦОГ подразделяются на 2 группы –неселективные («классические», стандартные), в равной степени ингибирующие продукцию ЦОГ–1 и ЦОГ–2 (диклофенак, индометацин, ибупрофен и др.), и селективные (специфические) ЦОГ–2 ингибиторы – нимесулид, мелоксикам, коксибы.
Больным РеА широко назначаются «стандартные» НПВП – диклофенак, ацеклофенак, кетопрофен, апроксен и др., обладающие высоким терапевтическим индексом. В частности, ацеклофенак ингибирует оба изофермента циклооксигеназы с преимущественным угнетением ЦОГ–2, а также подавляет синтез ряда провоспалительных цитокинов, в частности, ИЛ–1β [14]. Лечебная доза ацеклофенака составляет 200 мг в сутки, поддерживающая – 100 мг в сутки. Не выявлено каких–либо изменений при совместном приеме ацеклофенака и метотрексата, назначаемого при хронических вариантах течения РеА [4]. К настоящему времени накоплен большой практическийопыт по применению ацеклофенака при различных ревматических заболеваниях. В экспериментах на животных было показано, что ацеклофенак при равной эффективности со стандартными НПВП оказывает гораздо меньшее повреждающее действие на слизистую ЖКТ. Так, его ульцерогенная доза в эксперименте оказалась примерно в 4 раза выше, чем у диклофенака, индометацина и напроксена. Проведенное сравнительное исследование ацеклофенака и селективных НПВП (целекоксиба и рофекоксиба) в отношении подавления активности ЦОГ–1 и ЦОГ–2 в цельной крови человека показало, что ацеклофенак ингибирует оба изофермента, но преимущественно экспрессию ЦОГ–2, приближаясь таким образом по механизму действия к селективным [20]. Доказана способность ацеклофенака ингибировать синтез ряда провоспалительных цитокинов (ФНО–α и ИЛ–1β), что имеет важное значение при применении его при воспалительных артритах.
Одним из серьезных побочных эффектов НПВП, ограничивающих их применение, является развитие НПВП–индуцированных гастропатий, проявляющихся эрозиями (часто множественными) и язвами антрального отдела желудка. Основными факторами риска развития НПВП–гастропатии являются пожилой возраст больных, наличие в анамнезе язвенной болезни, желудочно–кишечного кровотечения или мелены, длительный прием высоких доз НПВП, прием одновременно НПВП и препаратов других фармакологических групп (антикоагулянтов и др.) [3]. Данные многочисленных клинических исследований свидетельствуют о том, что частота возникновения неблагоприятных явлений со стороны органов ЖКТ при приеме подавляющего большинства неселективных НПВП достигает 30%, а госпитализация пациентов пожилого возраста из–за развития пептической язвы в 4 раза выше по сравнению с лицами той же возрастной группы, не принимающих НПВП.
В этой связи представляет интерес исследование А. Yanagawa и соавт. (1998), в котором изучалось возможное побочное действие ацеклофенака и диклофенака на слизистую оболочку 12–перстной кишки [30]. Было установлено, что эндоскопические изменения после 2–недельного приема ацеклофенака, диклофенака и плацебо достоверно чаще наблюдались в группе диклофенака. При этом у пациентов, получавших диклофенак, содержание гексозамина (фактора, оказывающего цитопротективное действие) и локальный кровоток в слизистой оболочке желудка и 12–перстной кишки были значимо снижены, в то время как при лечении ацеклофенаком эти показатели достоверно не отличались от группы плацебо.
При высокой активности РеА, а также недостаточной эффективности НПВП больным показано назначение пероральных глюкокортикоидов. Доза преднизолона зависит от активности заболевания и составляет 30–60 мг/сут. После достижения терапевтического эффекта доза препарата постепенно снижается до полной отмены. Для достижения иммуносупрессии привысокой активности РеА применяется «пульс–терапия»–1000 мг метилпреднизолона внутривенно капельно на 150 мл изотонического раствора хлорида натрия, 3 введения на курс [29]. При показаниям (рецидивирующий артрит, энтезит) глюкокортикоиды вводят внутрисуставно, периартикулярно или в область энтезиса(0,5–1 мл бетаметазона). При рефрактерности к проводимому лечению, развитии системных поражений (лихорадки, снижения массы тела, лимфоаденопатии, анемии и др.), а также при хронических формах РеА в комплексную терапию включают базисные средства – сульфасалазин 2–3 г/сут., азатиоприн 150 мг/сут., метотрексат 10–15 мг в неделю. Терапевтический эффект базисных препаратов развивается медленно и достигает максимума через 4–6 мес. непрерывной терапии [29].
В последние годы с появлением генно–инженерных биологических препаратов они начали активно назначаться больным с серонегативными спондилоартропатиями. В немногочисленных публикациях приведены сведения об эффективности инфликсимаба и у больных РеА, назначаемого при низком эффекте традиционных иммуносупрессантов [10,16].
Необходимость применения антибактериальных препаратов при различных вариантах РеА порождает больше вопросов, чем ответов. В первую очередь это связано с противоречивыми результатами исследований, проводимых различными авторами. Так, первые попытки лечения урогенитальных РеА короткими курсами антибиотиков (1–2 недели) не оказывали существенного влияния на течение и длительность заболевания. Вместе с тем рядом исследователей было показано снижение частоты развития РеА с 37% у больных урогенитальными инфекциями, нелеченных антибиотиками или получавших пенициллин, до 10% у больных, получивших короткий курс эритромицина или тетрациклина [19]. Yli–Kertulla К. и соавт. (2003), анализируя отдаленные результаты 3–месячного курса лечения ципрофлоксацином больных с урогенитальными и постэнтероколитическими РеА в острой фазе, пришли к выводу, что пациенты, получавшие антибактериальную терапию, независимо от этиологии имели более благоприятные исходы заболевания по сравнению с группой плацебо [31].
В настоящее время антибактериальная терапия назначается больным РеА с доказанной хламидийной инфекцией с учетом чувствительности причинных микроорганизмов. Применяются антибиотики тетрациклинового ряда – доксициклин по 0,3 г/сут., фторхинолоны – ципрофлоксацин – 0,5 г/сут., ломе флоксацин – 0,8 г/сут., из группы макролидов эффективен кларитромицин – 0,5 г/сут. [7]. Применение антибиотиков из группы пенициллинов при РеА хламидийной этиологии противопоказано, так как они могут способствовать переводу хламидий в L–формы, весьма устойчивые к антибактериальной терапии. При лечении урогенитальных РеАбольшинство исследователей отдают предпочтение длительной антибактериальной терапии (до 28 дней и более) [17,18,22,27].
Результаты многоцентровых исследований свидетельствуют о вероятной неэффективности антибактериальной терапии у больных постэнтероколитическими РеА, хотя этот вопрос нельзя считать окончательно решенным [26,29].
Таким образом, существующее многообразие предлагаемых к лечению антибактериальных препаратов, а также попытки разработать новые схемы терапии свидетельствуют об отсутствии в настоящее время единой стратегии в этом вопросе и требуют дальнейшего изучения.
Литература